Una scoperta del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano apre una nuova strada nella comprensione dei meccanismi che rendono alcuni sarcomi resistenti alle terapie. Al centro dello studio c’è la proteina TWIST1, individuata come possibile biomarcatore e nuovo bersaglio terapeutico per migliorare l’efficacia di una classe di farmaci considerata promettente contro questi tumori rari.
La ricerca è stata condotta dal laboratorio di Oncogenetica e Oncogenomica Funzionale del CRO di Aviano, in collaborazione con l’Ospedale Policlinico San Martino di Genova, ed è stata sostenuta dalla Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e dai fondi del 5×1000 destinati all’Istituto. Lo studio è stato pubblicato su Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, una delle riviste internazionali più autorevoli nell’ambito della ricerca traslazionale in oncologia.
Il problema: perché alcuni tumori non rispondono ai farmaci
I sarcomi sono tumori rari che colpiscono i tessuti di sostegno dell’organismo, come muscoli, ossa, tessuto adiposo e tessuti connettivi. Proprio la loro complessità rende ancora difficile individuare terapie efficaci per tutti i pazienti.
La ricerca del CRO si è concentrata sugli inibitori di MDM2, una classe di farmaci sviluppata per riattivare p53, uno dei principali sistemi naturali di difesa della cellula contro lo sviluppo dei tumori.
In molti sarcomi, soprattutto nei liposarcomi e nei sarcomi intimali, p53 è ancora potenzialmente attiva, ma viene bloccata dalla proteina MDM2. Gli inibitori di MDM2 hanno proprio l’obiettivo di rimuovere questo blocco, impedendo l’interazione tra le due proteine e permettendo a p53 di svolgere nuovamente la propria funzione antitumorale. Tuttavia, questi farmaci si sono dimostrati efficaci solo in una parte dei pazienti.
“Il lavoro dimostra che la proteina TWIST1 svolge un ruolo determinante nella resistenza agli inibitori di MDM2 – spiega Roberta Maestro, direttore del laboratorio di Oncogenetica e Oncogenomica Funzionale del CRO –. Questa strategia terapeutica era considerata particolarmente promettente nei sarcomi perché, in molti di questi tumori e, in particolare, nei liposarcomi e nei sarcomi intimali, l’oncosoppressore p53 è potenzialmente attivo, ma la sua attività è bloccata dalla proteina MDM2″.
TWIST1 come “pinza molecolare”
La ricerca ha permesso di individuare uno dei meccanismi che possono spiegare perché alcuni tumori non rispondono al trattamento.
“La nostra ricerca ha individuato proprio in TWIST1 uno di questi meccanismi di resistenza – illustra Sara Piccinin, ricercatrice dell’Oncogenetica e Oncogenomica Funzionale del CRO e prima autrice dello studio –. Utilizzando modelli cellulari e animali di sarcoma, abbiamo dimostrato che questa proteina agisce come una “pinza” molecolare che favorisce l’interazione tra p53 e MDM2“.
La presenza di TWIST1 impedisce quindi agli inibitori di MDM2 di svolgere pienamente la loro azione. “In presenza di TWIST1, gli inibitori sono meno efficaci perché non riescono a insinuarsi tra le due molecole – continua Piccinin –. Quando viene eliminata, l’interazione si allenta e gli inibitori possono finalmente esercitare appieno la loro funzione antitumorale“.
Secondo i ricercatori, questi risultati indicano che TWIST1 potrebbe avere un duplice ruolo: da un lato come biomarcatore predittivo, utile per identificare i pazienti più probabilmente responsivi alla terapia, dall’altro come possibile nuovo bersaglio terapeutico per aumentare l’efficacia dei farmaci.
Verso cure più personalizzate
Per una malattia rara e complessa come il sarcoma, riuscire a capire in anticipo quali tumori possono rispondere a un trattamento rappresenta un passaggio fondamentale verso terapie più mirate.
“I risultati di questa ricerca dovranno essere ora validati in studi clinici – conclude Roberta Maestro – e, se confermati, l’espressione di TWIST1 potrebbe essere impiegata per identificare i pazienti con maggiori probabilità di beneficiare degli inibitori di MDM2, consentendo di sfruttare interamente il potenziale di questa promettente strategia terapeutica”.